一方、分娩発来促成因子というのは、こういうようなプロスタグランジンであるとか、オキシトシンであるとか、そのレセプターおよび分解酵素なんかがあると思います。問題なのは、外的刺激と、外的刺激はもちろん感染、物理的刺激、指で内診したときに卵膜剥離、もちろん機械的に破水さすと。外的刺激だけではなくて、一番問題なのは、外的刺激に対して発生した炎症に対する生体反応と、これが日常で非常に問題になってくると。おなかをぶつけたとか、内診をし過ぎたとか、そういう外的刺激だけでは比較的少ないと思います。結局は、その外的刺激に対して、サイトカインネットワークが過剰に働きだすというようなことが、脱落のような刺激にサイトカインネットワークが過剰に発現するというようなことがいわれております。羊膜炎に伴う破水というようなことを考える上で非常に大切になります。

外的刺激（特に羊膜炎等）により
サイトカインネットワークが刺激され破水
　先ほども申しましたように、頚管炎がもし起きれば、この点はばい菌なんですけれども、細菌が頚管で悪さをすれば破水になるであろうと。頚管を通って上のほうに収筋作用に行けば、そこでプロスタグランジンを感染して切迫早産・子宮収縮を起こすであろうというふうに二通りの早産の経路があります。もちろん、頚管自体で炎症を起こすことによって頚管熟化を起こしていくと。子宮収縮もあまりないのに、だんだん、だんだん頚管が柔らかくなってくると。ということは、頚管自体でサイトカインの通報を送っているというふうに考えられます。

ばい菌による、早産の経路
一方、サイトカインと先ほどから言っているのですが、皆さんご存知だと思うんですけれども、一応定義としては、昔はサイトカインというのは炎症によって起きてくるのだとか言われたのですが、もっと広い意味で免疫と調整、もしくは増殖、あるいは抗腫瘍と実に多種多様な細胞が感染するとこういう作用を持つような高分子物質と言われています。特徴として、サイトカインと言うのは一つの細胞が一つの細胞から出すのではなく、一つの細胞がいろいろなサイトカインを出します。一つのサイトカインは一つの作用を持つのではなく、一つのサイトカインがいろいろな作用を持ちます。そういうことでネットワークを形成していくというようなことがサイトカインの特徴とされています。

サイトカインの特徴とネットワーク
サイトカインにはＧ−ＣＳＦから、いろいろサイトカインがあるのですが、いわゆる炎症性のサイトカインと言われているものはこの４つが主な物です。インターロイキン１β、インターロイキン６、インターロイキン８、ＴＮＦ、このような４つのサイトカインが主なサイトカインで、特に臨床に関係するのはインターロイキン６で、ここにグラフを書いているのですけれど、手術があって生体に何らかの伸縮が加わると、まずインターロイキン６が、術後24時間目をピークに立ち上がってきます。インターロイキン６により肝細胞でＣＲＰが感染の刺激を受けて、大体ＣＲＰは48時間後にピークになるというふうに言われています。あるいは、インターロイキン６というのはアルブミンの産生抑制細胞なのです。これは、慢性炎症なんかの患者さんでアルブミン欠症というような人は、やっぱりインターロイキン６か何かが関与していると。あるいは、インターロイキン６というのは、巨核球というか血小板の分化作用を持っいてます。ですから、特に貧血が強くなると血小板が増えてくるというような手術後の達成に血小板が増えてくる。これは特に絨毛膜羊膜炎とは関係はないですけれど、例えば、手術後の血栓症なんかにも関与しているのではないかというふうに言われています。実際に統計を取ってみる、検査をしてみると、普通分娩、帝王切開では、帝王切開をした方のほうがかなり血小板が優位に高くなってくるという報告もあります。

炎症性サイトカインの種類
ここに炎症による流早産の発症機序というのは、かなり無理があったのですけれども、ねじ込んでまとめてみました。まず、膣頚管炎が起きるということ。それがひどくなれば、絨毛膜羊膜炎が起きるであろうと。そのBacterial Vasiniosisに単球が膣性管炎で刺激される。これがBacterial Vasiniosisと頚管細胞、もちろん刺激されるのはこの細胞だけではないのですけれども、話を非常に簡単にすると、Bacterial Vasiniosisに単球が刺激される。Bacterial Vasiniosisに単球が刺激されればインターロイキン８が出ます。もちろん、bacterial vaginosis、単球からはこういうインターロイキン１βやインターロイキン６も出るんですけれども、とりあえずこういう経路に関係するのはインターロイキン８であると。関係すれば、インターロイキン８というのは、好中球を刺激して、好中球が病巣に集まってきて復活作用をすることによってエラスターゼが放出される。エラスターゼというのはコラーゲンを分解していくと。内因性のコラーゲン分解酵素なんかも出てくる。膣頚管炎が絨毛膜羊膜炎に移行すれば、もちろん、頚管細胞、Bacterial Vasiniosisなんかを刺激しまして、こういうサイトカインが普及されます。インターロイキン１β、インターロイキン６というのは、脱落膜とか卵膜の細胞を刺激しまして、プロスタグランジンらしき産生されると。これは、プロスタグランジンが産生されれば子宮収縮が起こってきます。一方、頚管炎、頚管細胞なんかで出たインターロイキン８が好中球を流出します。これは同じ経路なんですけれども、エラスターゼが出まして、卵膜のコラーゲンを分解する、そういうことで破水が起きると考えられます。こういうことが後期流産・早産、初期流産って少しニアンスが違うんで、後期流産・早産につながっていくというふうに考えられています。例え、きちんとした経路ではなくていろいろな該当すらあるのですけれども、簡単に言えばこういうふうな経路で流産・早産になっていくというふうに考えられます。

膣頚管炎から絨毛膜羊膜炎への移行のメカニズム
こういう感染がかなりよく早産に関与しているのではないかなというようなことが言われているのですけれども、逆の意味で、結構、絨毛膜羊膜炎が強くて早く生まれてきた赤ちゃんというのは、生まれてみると意外に元気であると。意外に呼吸状態がいいのではないかなというようなことが、日常でよく経験することだと思うんです。そういうふうに炎症性サイトカインというのは、どこまでが適度というのか難しいのですけれども、適度であれば、胎児の臓器の成熟を促進するということが言われています。ただ、適度を越してかなり強くなる、それか、過剰な炎症性の暴露というのが胎児の生みの悪さをしていくというふうに言われています。胎児抗サイトカイン状態というのはＰＶＬであるとかWilson-Mikity症候群の炎症を起こします。あと大きくひどくなって、臍帯炎を目的に臍帯ワールトンジェリー、羊水中のサイトカインらを大量に排し流れ込むと。あるいは胎児の状態を、破水すれば羊水発症になると、すると羊水中のＵＴＩの原子化のウリナスタチンとか減少してくると。今度、ひどくなれば、炎症がつよくなれば、早剥が発生してくるのではないかなというような報告もあります。

炎症性サイトカインが適度であれば、胎児の成熟を促進する
まとめてみると、こういうことになります。絨毛膜羊膜炎で胎児に感染が起きた結果、胎児が抗サイトカイン欠症に暴露されると。その結果として、胎児からインターロイキン１、ＴＮＦ−αなどが出てくれば、それは神経細胞を障害してＰＶＬの発生につながるのではないかなと言われています。インターロイキン６が増えることによって経膣細胞が活性化されてＩＧＭを補修すると。つまり、この際にＩＧＭがないと悪さをするものではないんですが、ＩＧＭがあるのかないのかというのは　胎児感染があるのかないのかを判断する重要な資料になるとされています。他にサイトカイン欠症から活性酸素（スーパーオキサイド）、インターロイキン８を得ることによっていろいろなエアースタイルに恒久されて構造蛋白が働いたと。次にそれが肺で起きればWilson-Mikity症候群になるというようなことが言われています。

スライド１９
こういうＢＶが強くなって、一概にＢＶが重症化したのでカーブになっているというものでもないのですけれども、ある程度ＢＶが強くなってくると経口性感染を起こして絨毛膜羊膜炎になるというふうに言われています。絨毛膜羊膜炎も数指学的に３つに分類されています。１度は絨毛膜下に炎症が限局している。この状態では臨床症状は出現しません。この状態でみつかった切迫早産の妊娠中期間は4.4週間である。28週ぐらいに見つかっても32週ぐらいまでは十分持つというような指数です。２度、この辺になっておりものが多いとかおなかが張るとか臨床症状が出てくるのですけれども、絨毛膜に炎症が波及していると。今、白血球に侵襲と、臨床的な絨毛膜羊膜炎というふうに言います。この状態になると、妊娠持続期間が2.0週であると。もう３度になれば絨毛膜の上の羊膜まで侵襲が波及して、もうこうなってしまうとなかなか遅性であって1.5週ぐらいしかもたないというようなことが言われています。ただ、この３つとも、出てきた卵膜からレトロスペクティブに似ているので、これが臨床的に、妊娠警告しているときにこういう文例が出てくるのではないということです。

スライド２０
この間の組織所見と。こっちのほうが羊膜、羊膜細胞１ですね（１＋）、羊膜で、絨毛膜であると。２度の場合はこの辺に好中球の侵襲が見られる。２度からこれは３度に近いものなんですけれども、こういう状態が２度である。こういう状態であれば、２週間ぐらいは破水じゃないかなというふうに思っています。３度、これも羊膜がありまして、ここに羊膜があり、ここに絨毛膜。もうここに白血球の塊、もうこれはアルセッスのような状態になっています。ここも紫っぽく見えませんが白血球であり、この羊膜細胞の下にザーっと並んでいるのも白血球であると。こうなってしまうと、アルセッスの組織が壊れてしまうと思うので、何をやっても治療は無理あると。この方は、癌の病院からいきなり破水して送られてきたと。そうであれば、まだ助かるのではないかなというようなことを送られた先生はおっしゃるのですけれども、かなり長期間の炎症があって、いきなり破水して、28週ぐらいで破水して、送られてこられて、ああだこうだと言っている間にもう生まれちゃうというのが強く印象がある症例です。

ただ、経管粘液中のサイトカインが測れないわけではないのですが、そのキットが買えられないですし、もちろん保険は通ってないとなれば、サイトカインそのものが測られるならば、何度も申しましたようにサイトカインが好中球を遊走させて、好中球が脱作用するときに出てくるような顆粒球エラスターゼというのを計ってみるのが一ついいのではないかなというふうに言われていまして、こういうふうに局所の好中球の数に比例すると言われています。これはコマツヤ先生の論文から引用したのですけれども、切迫早産の話を２週間前から重症する、ところが発症の２週間前から重症すると、だから切迫早産の予防、あるいはＰＲＯＭの予防には重要であるのだというようなことをコマツヤ先生たちは言っています。もう一つは、胎児フィプロネクチンＰＴＤチェックというようなことで、これは羊水中とか卵膜に存在するようなもので、以外とこれが絨毛膜羊膜炎の検査になるかと言えば、絨毛膜羊膜炎がだんだんひどくなってくると、ここに書いていますように絨毛膜と脱落膜との間の蛋白が分解されて羊水中のフィプロネクチンがぽろぽろと頚管内に落ちてくると、こういうことを頚管でチェックできるんだと。ということは必然的にもちろん利用成立は少ないです。ただ、これが絨毛膜、脱落膜の細胞間が開いてくれば、球体というのはかなりＣＡＭが色であると、かなり強い炎症であるというようなことが言われるので、これが出ればまず羊膜炎はあると言い切っていいのですが、なかなか早期診断、いわゆる一度ぐらいで見つけたいなと思うときにはあまり役に立たないというふうになります。なぜかこれが役に立つのではないかなと言われていますが、多分、皆さんも使っている方も多いと思うんですけれども、なかなかどうかなというところがあって、これが実際使ってみてどこまで頚管炎をリジェクトできるのかというのが、私も実際使ってみて思いましたが、なかなか出せないところが実際のところなんですけれども、頚管炎をリジェクトできるということと、頚管炎が、だからといってその人がほとんど、その人たちが絨毛膜羊膜炎を発症するという確率はかなり低いと言われているのです。そうであれば、頚管炎をリジェクトしても、頚管炎のリジェクトにはいいのですが、頚管炎と絨毛膜羊膜炎との間にそれほど関係がないとすれば、それは頚管炎の診断薬ではないかなというような反論も最近出ているようです。理論的には、これが炎症の強さを表すというふうにされています。

外来におけるＣＡＭの治療

外来でできるところと言えば抗菌療法、局所療法、膣錠の局所療法、漸進投与、抗生物質、抗炎症療法、ＵＴＩ、ミラクリッド膣錠、膣腺腫イソジン洗浄、このあたりがあると思うんです。この中でミラクリッドの膣錠というのはまだもちろん試売されていませんし、いろいろ試売されていないものを使うということでかなり気楽に使えるものではないのですが、病院によってはミラクリッドを溶かして基剤に混ぜて膣錠を作っている所、あるいはミラクリッドそのものを薄めてそれで洗浄している所があるようですが、なかなか膣錠ほどは簡単には使えないと思います。ただ、局所療法の膣錠はあまり役に立たないというふうには言われていますが、それは産婦人科にいる人は切迫早産兆候のある人にいきなり抗生物質はなかなか出しにくいところもあると考えれば、ある程度の局所療法から始めて、状況を見てというような、一つ選択肢のようなものと思います。イソジン洗浄というのは、かなり有効であると言っている方もいらっしゃいます。

切迫早産、ＰＲＯＭに対する抗菌療法ということになってくるわけですが、この局所療法のクロマイ膣錠、ブラジール膣錠、これらは日本で一番使われている膣錠だと思うんですけれども、特にブラジールというのは嫌気性菌にかなり強い抗菌スペクトラムを有します。嫌気性菌というのはここにも書いていますように、炎症があれば最初は好気性菌ががんばる。好気性菌ががんばってその辺の酸素を全部使い切ると今度は酸素の無いほうが好きな嫌気性菌がどんどん、どんどん増えてくるというふうに言われています。臨床症状というのは、この両者が交差する辺りで出てくるのではないかなと。となれば、理論的には膣炎が起きている状態で好気性菌にしか効かない薬を使っても完全に膣炎を抑えきれないのではないかというふうに考えられます。嫌気性菌にはバクテロイデスとか、ぺプトストレプトコッカスとか一般の膣の培養のコンテナではもちろんこういうのは出てこないので、嫌気性菌がどれだけ繁殖しているかと知るよしは無いのですが、膣炎が強いということは少なくとも嫌気性菌はかなりがんばっているはずだという認識が必要と。漸進投与になって、この辺がアメリカの臨床試験の結果なんですけれども、ですから、こういうブラジールの膣錠なんかが嫌気性菌に強い抗菌スペクトラムを積んで有用であると。ただ、日本ではブラジールというのはトリコモナスしか適用は通っていませんので保健所の縛りはあると思うんですけれども、理論的にはこれは有用であると。もちろん、アメリカでもブラジールの軟膏になった、クリームになったものがあるのです。漸進投与になるんですけれども、ＰＲＯＭが無い例、要するにおなかが切迫早産という例に、クリンダマイシン、これダラシンといってもこれも嫌気性菌管炎に強い抗菌性スペクトラムを持つのですけれども、これでは妊娠期間の延長が得られるという報告があります。ただ、出生児の罹病率に関しては有利が定まらない。ＰＲＯＭの例、ここではＡＭＰＣとプリスロマイシンを併用している例、あるいはＳＢＴ／ＡＢＰＣの抗剤の投与によって、上はギャマで、下はボルセッサですけれども、妊娠期間の延長と新生児の罹病率の低下と、この二つの効果が得られるということで、ＰＲＯＭ例に関しては、抗生物質の投与が有用である。特にこのＡＭＰＣ、変わった漸進ですけれども、エリスロマイシンを併用しているというところが非常に問題になるところだと思うんですけれども、エリスロマイシンというのはマイコプラズマより、かなり抗菌スペクトラムを有するお薬なのです。最初からお話しておりますように・・・

• マイコプラズマが、やはりＰＲＯＭ発症に深くかかわっている
• 一つはマイコプラズマ、それから嫌気性菌と、この二つがある
• これらをターゲットにした抗生物質の使用が大切

ブラジールの膣錠がいいと言っているのですが、僕自身も試薬というのがあまり使ったことがないので、簡単に使わないので、やはりクロマイをベースにして、ミクロマイビバリリツを、それとイソジンの洗浄剤と、この３者で様子を見ていく。治療をしていく場合は、非常に効果が多いということです。エラスターゼで早産の予防ができるかと言うのは、おなかがバンバン張っていてＣＲＴが上がってこないとエラスターゼが陽性にならない人、あるいはエラスターゼが陽性に、何もしなくても結局早産を起こさなかった人等いろいろあり、エラスターゼだけで早産・絨毛膜羊膜炎が予防できるということではないような気がします。ただ、早産でのおなかが張っている人を見れば、昔であればマウンテンビーンとかマツバジランを投与して様子を見ていた時代から一進んでいます。そういう状態の人がいれば、まず局所所見、子宮の懐胎、胎児の成長をみます。又、絨毛膜羊膜炎が発現していないかということを注意して見れば、早産の発症率というのは、自分自身かなり減ったのではないかなと考えています。

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